После десяти родов у Александры Фёдоровны участились сердечные приступы. Здоровье ухудшилось, она стала заметно худеть, выглядела намного старше своих сорока лет, и у неё начала трястись голова. В 1837 году она перебралась на крымский курорт, где Николай построил для неё Ореандский дворец. В 1845 году врачи посоветовали Александре Фёдоровне пожить в ещё более тёплом климате, и она уехала в Палермо. Осенью 1860 года Александра Фёдоровна решила остаться на зиму в Петербурге, хоть врачи и сказали ей, что она не переживёт зиму, если не уедет на юг.

Александр II настолько доверял серьёзной и рассудительной Марии, что обсуждал с ней все документы и государственные дела. Жена поддерживала идеалы Александра, поощряя капитализм и свободу. Она сыграла важную роль в создании Манифеста об освобождении от 3 марта 1861 года, который положил конец крепостному праву в России. Мария уделяла большое внимание образованию и воспитанию детей, следя за строгостью их общения и тщательно выбирая им опытных учителей.