Семеон был старшим сыном
Ивана I Калиты, и стал князем Московским в 1340 году. После смерти Калиты каждый из его сыновей получил четверть Московского княжества, досталась его доля и Семеону. Он заключил договор с младшими братьями, избежав семейных споров, и делился с ними доходами с княжества, а управление осталось за Семеоном.
Уже в следующем году он получил от Золотой Орды также разрешение на управление Владимиро-Суздальским княжеством после нескольких взяток ханской свите. В 1341 году Семеон совершил военный поход на Торжок, что позволило ему собирать там подати 1000 рублей серебром в год и укрепить свою власть над Новгородом, позже его войска предприняли наступление на Смоленск.
Вскоре умер Узбек-хан, над Ордой закрепил контроль его преемник Джанибек, убив своих братьев. Семеон с митрополитом Феогностом отправились в Орду, где новый хан утвердил князя в его правах и отпустил, а Феогноста оставил в заложниках с целью вымогать откупные у церкви. За митрополита заплатили 600 рублей.
Жена Семеона, Анастасия Литовская, умерла, после чего он женился на Евпраксии Смоленской, от которой вскоре отказался, заявив, что она проклята, так как «каждую ночь кажется мёртвой». Отправив её домой, Семеон, женитьбой на дочери тверского князя Марии, в 1346 году подкрепил бесконфликтный союз с Тверью. Мария родила ему четырёх сыновей, но все они умерли во младенчестве.
Отцовскую политику дружбы с Золотой Ордой Семеон продолжил, чтобы удержать титул великого князя, в отличие от других русских князей, одновременно укрепляя позиции Великого княжества Московского.
Чтобы поддерживать хорошие отношения с монгольским ханом, Семеон пять раз ездил в Сарай. Там он был занят нейтрализацией влияния литовцев, манипулируя Джанибеком и заставляя его верить в то, что литовское влияние становится серьёзной угрозой.
В 1351 году литовский князь Ольгерд взял контроль над некоторыми городами Смоленщины, и Семеону пришлось поднять против него оружие. Но конфликт не перерос в войну, завершившись переговорами, в результате которых Семеон закрепил за Москвой смоленские города. Это было последнее, что удалось сделать в жизни великому князю.
Ещё с 1346 года по Руси гуляла чума. К 1349-му году она поразила Скандинавию, в 1352-м добралась до Пскова и Новгорода, унеся две трети жизней. В 1353 году чёрная смерть подошла к Москве, убив Феогноста, двух сыновей Семеона и его брата Андрея.
Семеон удалился в монастырь, приняв имя Созонт. Митрополитом Московским он назначил Алексея, а Марии обеспечил прибыльное поместье, составив завещание, которое стало первым применением бумаги на Руси, а не пергамента. Вскоре жертвой чумы стал и бывший великий князь. Правление княжеством принял его брат Иван. Семеон похоронен в Москве, в Михайло-Архангельском соборе.